Extrañas proteínas sintéticas podrían permitirnos construir nuevos tipos de vida

Todos los seres vivos están hechos de proteínas creadas a partir de las mismas 20 unidades químicas, llamadas aminoácidos. Ahora, los científicos de Cambridge están desarrollando nuevos

El léxico de la vida es tan limitado. Si los científicos pudieran expandir su repertorio de bloques de construcción, podría revolucionar nuestra capacidad para construir proteínas enormes y complejas, lo que podría conducir a una nueva generación de medicamentos, máquinas moleculares y materiales milagrosos.

Todos los seres vivos de la Tierra están hechos de proteínas creadas a partir de las mismas 20 unidades químicas, llamadas aminoácidos. Ahora, los científicos del Laboratorio de Biología Molecular del Medical Research Council, Cambridge, se están acercando al desarrollo de polímeros compuestos de nuevos aminoácidos más allá de los 20 cánones.

De los más de 400 científicos que trabajan actualmente en el laboratorio, el espacio más grande está reservado para un equipo dirigido por Jason Chin, quien ensambló herramientas para sintetizar polímeros mucho más allá de la complejidad de todo lo que hacen los químicos actualmente. El equipo de Chin hizo esto rediseñando el ribosoma, una fábrica molecular que se encuentra en todas las células vivas que sintetizan proteínas, convirtiendo los genes en carne y hueso desde el comienzo de la vida hace cuatro mil millones de años.

Mientras que los métodos industriales ensamblan unidades químicas simples para producir polímeros, como cadenas de cuentas en un alambre, el ribosoma mezcla los 20 aminoácidos básicos para esculpir proteínas 3D elaboradas, como enzimas, máquinas moleculares, sensores de luz y mucho más dentro de la vida. . El trabajo de Chin allana el camino para un ribosoma diseñado que podría ensamblar un repertorio mucho mayor de aminoácidos en moléculas que, con decenas de miles de aminoácidos y millones de átomos, podrían rivalizar con el tamaño y la complejidad de cualquier cosa en la naturaleza.

Para hacer esto, Chin superó un problema clave en la sobrealimentación de ribosomas: es tan fundamental para la vida que incluso cambios modestos pueden ser letales. Durante los últimos 15 años, ha creado las herramientas para construir un “ribosoma ortogonal” para trabajar junto con lo real, mientras deja que el original maneje las funciones celulares clave. “Hablar libremente es como ejecutar un sistema operativo en otro”, dice.

Consta de medio millón de átomos, un ribosoma es una fabricación de proteínas y ARN, considerado el material genético de la primera vida en la Tierra. Dos moléculas clave de ARN y más de 50 proteínas forman dos partes básicas del ribosoma: el “cerebro”, conocido como 30S, que lee el código genético como un ARN mensajero; y el “corazón” más grande de la década de 1950 que transforma la información del ARN mensajero en proteínas utilizando ARN de transferencia, que transportan aminoácidos. En esencia, el ribosoma hace coincidir el ARN mensajero para transferir ARN, ensamblando su carga de aminoácidos en el orden correcto para producir una proteína.

Chin puede desarrollar nuevos ribosomas usando robots para seleccionar células con mutaciones beneficiosas en los genes responsables de los dos ARN en el ribosoma. “Una vez que ha descubierto un ribosoma ortogonal, no es tan difícil”, dice.

Hay diferentes formas de expandir el léxico. Los ribosomas de la naturaleza leen tres “letras” de código genético a la vez, conocidas como codones, de las cuales hay 64 combinaciones diferentes. Sin embargo, solo hay 20 aminoácidos, ya que algunos están especificados por más de un codón. Por lo tanto, un enfoque es usar un solo codón para cada uno de estos 20 aminoácidos, de modo que los 40 restantes u otros puedan usarse para otros usos. Para reasignar dos de los seis codones que se utilizan naturalmente para especificar el aminoácido serina en la bacteria intestinal E. coli, por ejemplo, se deben realizar 18.000 cambios en la receta genética de cuatro millones de “letras” del insecto. Puede pensar en el resultado de esta modificación genética como un archivo zip comprimido: solo el espacio libre se usa para especificar nuevos aminoácidos usando nuevos ARN y enzimas de transferencia.

En mayo, el equipo de Chin informó sobre tal logro en la revista Nature, comprimiendo todo el genoma de E. coli para producir un cambio en el cuerpo que usa dos codones menos que el número habitual, junto con otros cambios. Este es el genoma sintético más grande, con un factor de cuatro, y la primera demostración de que la vida puede usar una pequeña cantidad de codones para codificar aminoácidos en proteínas, dice Chin.

En un enfoque más radical, Chin también ha desarrollado ribosomas que pueden leer muchos más codones. “Hice un ribosoma con una ‘cabeza de lectura’ más grande para leer cuatro letras seguidas: codones cuádruples”, dice. Esto produce 256 codones vacíos que se atribuyen a aminoácidos nuevos o existentes, lo que, según Chin, podría “abordar problemas biológicos que de otro modo serían imposibles”.

Este año, Chin espera combinar estos diversos avances para explorar la biología básica y crear polímeros útiles. Una posible aplicación podría ser en un nuevo tipo de terapia génica, en la que se implanta un ribosoma ortogonal en un paciente para ampliar el repertorio de fármacos para tratar enfermedades.

Si bien las drogas sintéticas convencionales son pequeñas moléculas que se eliminan rápidamente del cuerpo y el sistema inmunológico del cuerpo puede masticar versiones genéticamente modificadas de proteínas naturales, los ribosomas ortogonales podrían generar polímeros con efectos precisos y duraderos. Un día, incluso se podría desarrollar un ribosoma ortogonal dentro de un ser vivo, como un ratón que haya sido modificado para desarrollar una enfermedad similar a la humana. “De esta manera, podemos descubrir a partir de una biblioteca de secuencias de polímeros que tiene el mayor efecto sobre la enfermedad a través del descubrimiento directo in vivo”, dice Chin.

La ingeniería de ribosomas, dice, va más allá de la biología sintética que la modificación genética convencional: “Esto es bastante transformador y podría revolucionar nuestra capacidad para evolucionar, fabricar y descubrir secuencias de polímeros”.

Roger Highfield es el director científico del grupo Science Museum y miembro del Medical Research Council.

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