La historia salvaje de un ratón moribundo, genética Amish y una posible cura para el envejecimiento humano

A pesar de evitar la medicina moderna, algunos amish llevan una vida inusualmente larga. Para un ratón malo, eso significaba una segunda oportunidad en la vida. Para los humanos, puede ayudar a revertir los efectos del envejecimiento.

El ratón del Dr. Doug Vaughan no estaba bien. Estaba completamente calvo, a punto de sufrir un ataque cardíaco, y su cerebro estaba lleno de placas de proteínas que, si se encuentran en un cerebro humano, indicarían la enfermedad de Alzheimer. Mostró todos los signos de un envejecimiento extremo, a pesar de que otros ratones de una edad similar en el laboratorio de la Escuela de Medicina Feinberg de Chicago eran perfectamente jóvenes.

Para Vaughan, estos terribles signos vitales significaban que su experimento iba a la perfección. El ratón fue modificado genéticamente para que su cuerpo produjera demasiada proteína llamada PAI-1 que acelera el envejecimiento. Aunque era un ratón joven sobre el papel, biológicamente ya vivía en su época prestada.

Todo cambió cuando Vaughan recibió un paquete de Toshio Miyata, profesor de la Universidad de Tohoku en Sendai, Japón. El paquete contenía un fármaco experimental que Miyata esperaba reduciría la cantidad de PAI-1 en el cuerpo del ratón y revertiría su envejecimiento extremo. Intrigado por el potencial de la droga, Vaughan la introdujo en la comida de los ratones, esperando que se mantuviera vivo el tiempo suficiente para mostrar si la droga tenía algún efecto. Los ratones con este genotipo en particular tienen la desafortunada costumbre de morir repentinamente sin previo aviso.

Después de que el ratón tomara el medicamento durante algunas semanas, Vaughan notó que su cabello comenzaba a crecer y su salud estaba mejorando. Frente a sus ojos se estaba volviendo más joven. La droga de Miyata, al parecer, podría ralentizar el proceso celular que lleva a los cuerpos a la vejez y, finalmente, a la muerte.

Una nueva investigación ahora muestra que algunas personas tienen un equivalente genético de la medicina de Miyata. Un pequeño número de personas amish en el estado estadounidense de Indiana tienen una mutación genética que reduce a la mitad el nivel de PAI-1 y agrega un promedio de diez años a su vida útil. Incluso las personas mayores mutadas tienen vasos sanguíneos notablemente elásticos, un indicador de buena salud vascular.

“Creo que podría ser parte de la solución antienvejecimiento para prolongar la vida de las personas”, dice Vaughan. Si pudiéramos reproducir esta mutación genética en otras personas, podríamos haber encontrado una manera de combatir la más inevitable de todas las enfermedades: la vejez.

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La comunidad Amish en Indiana a menudo ha sido objeto de estudios sobre el envejecimiento. En el último siglo, la esperanza de vida promedio de un estadounidense aumentó de aproximadamente 50 a mediados de la década de 1970. Durante el mismo período, la esperanza de vida promedio de los amish se mantuvo estable en la década de 1970.

Sin embargo, los amish no participan en muchos aspectos de la vida del siglo XXI. “Estos Amish viven un estilo de vida del siglo XVIII, no usan la medicina moderna en ningún grado intensivo”, dice Vaughan. No vacunan tanto como otros estadounidenses y tienden a no someterse a controles de salud, como colonoscopias, que son cruciales para el diagnóstico temprano de cánceres potencialmente mortales. Si participaba en la medicina moderna, Vaughan creía que algunas personas amish podrían tener muchas más posibilidades de lograr una vida inusualmente larga.

La cantidad de personas con esta mutación a largo plazo es muy pequeña. “Creo que esta mutación solo puede estar presente en esta familia Amish en el norte de Indiana”, explica Vaughan. “No existe en la población en general”. Él dice que la mutación se remonta a una única pareja ancestral que emigró de Suiza a mediados del siglo XVIII. Originalmente se descubrió porque una niña de la comunidad padecía una afección que provocaba una coagulación excesiva de la sangre. Los investigadores finalmente descubrieron que tiene dos copias de la mutación que está relacionada con la longevidad.

Vaughan y su equipo de 40 investigadores condujeron hasta el norte de la India y establecieron un centro médico improvisado donde podían tomar muestras de sangre de miembros de la comunidad Amish en Berna. Aproximadamente la mitad de las personas contactadas fueron a sacar sangre, viajando a caballo y en carreta para ayudar con la investigación. “Tenían curiosidad sobre la mutación y la idea de que podría estar relacionada con el envejecimiento y la salud”, dice Vaughan. Sentado en el centro médico, no pudo evitar cuidar de personas que parecían jóvenes y viejos al mismo tiempo. “Quería mirarles el pelo, pero se mantienen puestos el sombrero”, dice en tono de broma.

Finalmente, Vaughan identificó a 43 mutantes que, en promedio, vivieron diez años más que otros en la comunidad. Según sus estimaciones, podría haber otras 300 personas con la misma mutación, alrededor del cinco por ciento de los familiares de Berne Amish. Antes de comenzar el experimento, Vaughan no tenía idea de que descubriría un vínculo tan claro entre la mutación y la longevidad. “Me sorprendió mucho”, dice.

La clave de la longevidad de Bern Amish está escondida en lo profundo de cada célula de su cuerpo. Durante décadas, los científicos han sabido que el envejecimiento biológico está relacionado con la longitud de los telómeros, pequeñas tapas en los extremos de las cadenas de ADN que protegen nuestros cromosomas y son cruciales para la replicación celular. Este es el proceso que mantiene nuestro cuerpo funcionando a medida que envejecemos. “A medida que envejecemos, todos perdemos algunos de los extremos de nuestros cromosomas”, dice Vaughan. “Sigue nuestro descenso gradual al olvido”.

A medida que envejecemos, esos telómeros se acortan y las células eventualmente pierden su capacidad de replicarse. Estas células y tejidos que no se replican liberan grandes cantidades de PAI-1, la misma proteína que está detrás del envejecimiento extremo del ratón Vaughan.

Las 43 personas identificadas por Vaughan tenían todas una mutación en una copia del gen SERPINE1, que codifica la expresión de PAI-1. Uno de sus genes SERPINE1 no funcionó en absoluto, lo que significa que tienen la mitad de la cantidad normal de PAI-1, lo que reduce la velocidad a la que sus telómeros se acortan y, por lo tanto, aumentan su vida útil.

Los resultados de Vaughan implican que si pudiéramos encontrar una manera de desactivar una copia de nuestro gen SERPINE1, podríamos desencadenar el mismo tipo de aumento de la vida útil observado en su ratón y los 43 amish. Las personas que estudió parecían perfectamente sanas, con la mitad de la cantidad normal de PAI-1, por lo que en esta etapa inicial no hay indicios reales de que inducir esta mutación sea peligroso.

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Pero, ¿cómo podemos beneficiarnos de este descubrimiento que expande la vida? Una opción podría ser editar el genoma de embriones humanos usando CRISPR. A principios de este año, los investigadores en China y Estados Unidos hicieron precisamente eso, aunque hasta ahora ninguna de estas investigaciones se ha realizado en embriones que están destinados a convertirse en niños humanos. “Llevará años o décadas convertirse en la corriente principal”, dice Vaughan.

En cambio, Vaughan cree que podríamos crear medicamentos que inhiban la creación de PAI-1 en nuestro cuerpo, como el medicamento que le dio a su ratón anciano. En Japón, Miyata ya está probando el fármaco en humanos, y Vaughan dice que una buena manera de probar su impacto sería ofrecerlo a grupos de personas de rápido crecimiento, como las personas con infecciones crónicas por VIH. Mientras tanto, Miyata está considerando autorizar el medicamento como tratamiento local para la calvicie.

Una reducción de PAI-1 parece estar relacionada con una amplia gama de beneficios para la salud, incluido un metabolismo mejorado y una menor incidencia de diabetes. A los ratones obesos que recibieron el fármaco reductor de PAI-1 también les resultó más fácil perder peso. Pero también hay un lado más oscuro de la longevidad humana. Cuanto más tiempo mantengamos la replicación de nuestras células, mayor será la probabilidad de desarrollar cáncer, porque durante la replicación celular, las mutaciones que causan cáncer pueden filtrarse en nuestro ADN.

Por ahora, dice Vaughan, el futuro de la longevidad de la humanidad se encuentra en algún punto de la línea entre la muerte celular y el cáncer.

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