La modificación genética es la próxima frontera en la lucha contra el cáncer

Una sola dosis de terapia de infusión puede erradicar la leucemia y destruir kilos de células cancerosas. Bruce Levine, portavoz de DyN Noticias Health, explica cómo

En 2010, Bruce Levine y Carl June, dos inmunólogos de la Universidad de Pensilvania, esperaban los resultados del tratamiento del cáncer recién inventado. Se probó en tres pacientes con leucemia linfocítica intratable. Llamado terapia de células CAR-T, el tratamiento funcionaba extrayendo las células T inmunes del paciente, modificándolas genéticamente en el laboratorio para que se dirijan a las células cancerosas y luego infundiéndolas nuevamente en el paciente para seguir su curso.

Cuando llegaron los resultados, revelaron que la dosis única de terapia de infusión erradicó la leucemia en dos pacientes, destruyendo kilogramos de células cancerosas. El tercer paciente tuvo una respuesta parcial a la terapia, pero luego murió. Pero los otros dos se quedaron sin enfermedad. En ese momento, Levine y June habían estado desarrollando la terapia con células CAR-T durante más de una década y habían soportado el escepticismo constante de sus colegas científicos: “En esos primeros años, lo que estaba haciendo era visto como extraño o boutique”, recuerda Levine. , que trabaja en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y estará entre los oradores de la conferencia DyN Noticias Health en Londres el 13 de marzo. Sin fondos para probar la terapia en otros pacientes, tomaron la audaz decisión de publicar con lo que tenían, y en 2011 su estudio “explotó” en el escenario, dice Levine. “Las cosas han cambiado rápida y dramáticamente”.

En 2017, cuando la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) tomó la importante decisión de aprobar dos “medicamentos” que utilizan la terapia de células CAR-T, la inyección de células inmunes diseñadas para pacientes, para tratar cánceres de sangre. Primero, en agosto de 2017, aprobó Kymriah, un tratamiento desarrollado por la compañía farmacéutica Novartis para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños y adultos jóvenes. Luego, en octubre de 2017, obtuvo la licencia de Yescarta, un fármaco de Gilead Sciences para el linfoma difuso de células B grandes en adultos. Estos han hecho historia como las primeras terapias génicas aprobadas por la FDA. “Fue un punto culminante en nuestras carreras para todos nosotros, pero lo más importante para nuestros pacientes”, dice Levine.

La decisión de la FDA presagia una nueva era de tratamiento personalizado contra el cáncer. Al utilizar las propias células del paciente, la terapia con células CAR-T hace que sea poco probable que el tejido sea rechazado. Además, la infusión única resuelve el problema de varias rondas de tratamiento que caracterizan a otros fármacos contra el cáncer, como la quimioterapia. Hay menos efectos secundarios y los investigadores han demostrado su longevidad: los resultados de un estudio clínico con Kymriah lanzado en febrero muestran que el 76% de los pacientes con cáncer sobrevivieron durante un año o más, algo inaudito con otros tratamientos. Debido a que se dirigen con precisión a las células malignas, las células CAR-T tienen una eficacia incomparable en el tratamiento de cánceres de sangre donde otras terapias han fallado, dice Levine.

La terapia se deriva en parte del trabajo inicial de Levine sobre el VIH. En 1992, mientras cursaba un doctorado en inmunología y enfermedades infecciosas, se encontró con la investigación de Carl June sobre la señalización de células T: en ese momento, June se estaba convirtiendo en un pionero en el campo de la biología sintética. Levine comenzó a trabajar en el laboratorio en junio en el Instituto Bethesda para la Investigación Médica Naval, donde se hizo cargo de un proyecto para cultivar células inmunes sanas en el laboratorio y las introdujo en los cuerpos de los pacientes con VIH. Después de demostrar que esta técnica podría estimular la función inmunológica de los pacientes, Levine y June se dieron cuenta de que también podría adaptarse para tratar el cáncer.

El desafío del cáncer es que ha evolucionado para evadir el sistema inmunológico, ya sea suprimiendo sus defensas o vistiéndolo para evitar su identificación. Para resolver este problema, Levine y June comenzaron a colaborar con una empresa llamada Cell Genesys: comenzaron a diseñar células T para contener genes que les harían expresar receptores específicos dirigidos al tejido maligno. Estos receptores, llamados receptores de antígenos quiméricos (CAR) en honor a criaturas híbridas de la mitología griega, podrían dirigirse al CD19, un antígeno generalmente presente en las células cancerosas de la sangre, como la leucemia y el linfoma. “Te das cuenta de que puedes redirigir la especificidad de las células inmunitarias de esta manera”, dice Levine. “En cierto modo, entrené a esa célula T para que viera algo que normalmente no vería”. Multiplicadas en el laboratorio y luego liberadas dentro del cuerpo, estas células T diseñadas por CAR pueden localizar, unirse y destruir rápidamente las células malignas.

Hasta ahora, los cánceres de la sangre han sido el principal objetivo debido al obvio imperativo moral de tratar enfermedades como la LLA, que afectan a los niños, dice Levine. Pero también hay motivaciones prácticas. El antígeno CD19 en estos cánceres de la sangre crea un ojo claro para las células T. En otros cánceres, estos objetivos no siempre son tan claros. O los antígenos de las células cancerosas también se expresan en tejidos sanos, lo que hace que sea demasiado peligroso lanzar un ataque, o en el caso de los tumores sólidos, están envueltos en una matriz difícil para las células T. Resolver estos problemas es ahora la nueva frontera para las células terapia.

Levine predice que las próximas aprobaciones de la FDA serán para el mieloma, un cáncer de médula ósea para el que se está desarrollando una terapia. El próximo será el cáncer de origen tumoral. “Varios grupos, incluido el nuestro, están trabajando en objetivos en casos de cáncer sólido”, incluidos páncreas, ovario, mama y próstata, dice. Los tratamientos para el cáncer de sangre también deben perfeccionarse: de los pacientes que sobreviven durante un año o más, hasta la mitad entra en remisión en ese momento. Levine y sus colegas ahora están tratando de identificar otros antígenos visibles para expandir el área de ataque de las células T.

Pero el próximo gran desafío será reducir el costo de la terapia con células CAR-T, dice Levine. Kymriah y Yescarta cuestan $ 475,000 y $ 373,000, respectivamente, por una infusión. “Son terapias personalizadas; se generan a partir de y para cada paciente. Por lo tanto, no es algo que pueda pasar de un biorreactor de un litro a un biorreactor de cinco mil, y ya está ”, explica Levine.

Y, sin embargo, para llegar a más personas, sin duda, debe ser más barato. Levine cree que a medida que se desarrollen más terapias genéticas, debería liderar una revolución en la forma en que fabricamos estos medicamentos. “El desafío de la ingeniería es tomar nuestro proceso de nanoproducción y automatizarlo para que podamos tratar a más pacientes, especialmente cuando tenemos enfermedades que afectan a más personas, como linfoma y mieloma, y ​​ciertamente cánceres sólidos”, dijo. decir.

Levine ahora está trabajando con varios centros de investigación para acelerar el proceso de fabricación. Como todas las grandes ideas, esto llevará tiempo para convertirse en realidad, dice. Pero eso no lo detuvo.

Bruce Levine hablará en DyN Noticias Health 2018 el 13 de marzo en el Instituto Francis Crick de Londres. Para obtener más información y reservar entradas, haga clic aquí.

Actualizado el 22.02.2018: el artículo ha sido modificado para reflejar el hecho de que un paciente respondió parcialmente a la terapia antes de morir. Previamente, se dijo que el paciente entró en remisión antes de morir.

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