Mutación genética que causa muerte súbita editada a partir de un embrión humano

Utilizando Crispr-Cas9, un equipo estadounidense reemplazó con éxito el gen defectuoso por uno normal para 42 de 58 embriones.

La semana pasada, cuando un periodista de Londres le dijo que los científicos estadounidenses utilizaron Crispr para editar los primeros embriones humanos en suelo estadounidense, no perdió el tiempo para emprender la gran, jugosa y controvertida búsqueda. “Un gran paso para los bebés de diseño” fue el primer título de la exclusividad mundial de Steve Connor. Un informe similar apareció en MIT Technology Review al mismo tiempo, aunque con un título mucho más bajo. Pero en ambas historias, los detalles de los experimentos exactos fueron raros, porque el artículo académico que resumía el artículo todavía estaba siendo revisado por pares. Ahora el estudio está disponible, publicado en línea el miércoles por la mañana en la revista Nature. Y hay mucho más de qué hablar.

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Durante los últimos dos años, el biólogo reproductivo Shoukhrat Mitalipov, que está superando los límites, ha dirigido a investigadores de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregon, el Instituto Salk y el Instituto Coreano de Ciencias Básicas a través de una serie de experimentos para corregir un defecto genético en embriones. . viable. Una mutación en MYBPC3 causa una afección cardíaca conocida como miocardiopatía hipertrófica que afecta a una de cada 500 personas, la causa más común de muerte súbita entre los atletas jóvenes. Usando Crispr-Cas9, reemplazaron con éxito el gen defectuoso por uno normal para 42 de 58 embriones, la demostración más exitosa de la capacidad técnica para editar el gen en la línea germinal humana. Y aunque el mecanismo para corregir mutaciones fue extremadamente efectivo, ni Mitalipov ni nadie se esperaba.

Antes de que el equipo de Mitalipov pudiera editar los primeros embriones estadounidenses, tenían que fabricarlos. Entonces, tomaron esperma de un hombre con una mutación en su gen MYBPC3 y lo usaron para fertilizar óvulos de 12 hembras sanas. Además de los espermatozoides, también inyectaron a cada óvulo la proteína Crispr-Cas9, un ARN guía que lo dirige a la copia mutante de MYBPC3, y un fragmento de ADN molde, modelado a partir del gen normal, pero con algunas etiquetas para que los científicos puede encontrar de nuevo más tarde. La idea era que Crispr cortara la copia mutante y las máquinas de reparación de embriones usaran la plantilla proporcionada para construir un gen normal en su lugar.

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Y funcionó, sorprendentemente bien. Experimentos anteriores de Crispr en China han tenido problemas; a veces no se reparan todas las células del embrión o Crispr corta cosas que no debería. Incluso los intentos anteriores de Mitalipov de editar MYBPC3 en células madre Crispr encontraron problemas similares. Pero cuando se trataba de embriones que inyectaron en el momento exacto de la fertilización, notaron tasas muy bajas de cualquiera de estos defectos.

Pero una cosa no funcionó en absoluto como esperaban los científicos. De los 42 embriones corregidos con éxito, solo uno usó la plantilla proporcionada para hacer una hebra normal de ADN. Cuando Crispr cortó la copia paterna, la mutante, dejó un espacio, listo para ser reconstruido por el equipo de reparación de la celda. Pero en lugar de capturar ADN de patrón normal que había sido inyectado con esperma y proteína Crispr, 41 embriones tomaron prestada la copia materna normal de MYBPC3 para reconstruir su gen.

Por eso Mitalipov insistió en el título que se le dio a su trabajo: “Corrección de una mutación genética patógena en embriones humanos”. “Todo el mundo siempre habla de editar genes. No me gusta la palabra editar. No edité ni modifiqué nada ”, dice Mitalipov. “Todo lo que hicimos fue modificar un gen mutante utilizando el gen materno de tipo salvaje existente”.

El siguiente paso será ver si puedo reproducir este efecto “no modificador” en diferentes mutaciones. El gen MYBPC3 tenía cuatro pares de bases entrelazados, por lo que Crispr-Cas9 fue bastante fácil de encontrar y reemplazar. Pero otras mutaciones podrían desactivarse con una sola letra, lo que sería más difícil de corregir.

Siempre existe la posibilidad de que MYBPC3 haya sido una buena suerte para los principiantes, por lo que quieren asegurarse de que los efectos sean generalizables a otras mutaciones comunes, como los genes BRCA asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario.

Los expertos de Crispr de todo el mundo se apresuraron a celebrar el trabajo, al tiempo que enfatizaron sus muchas limitaciones. “Este es un trabajo notable que muestra cuánto ha progresado el campo en los últimos dos años”, dice Gaetan Burgio, genetista de la Universidad Nacional de Australia. “Pero creo que todos deberían relajarse un poco por ahora. El alcance es muy limitado y es poco probable para mí que Crispr sea un sustituto del diagnóstico genético preimplantacional, sin importar lo que digan los autores. “Burgio se refiere al perfil genético de los embriones antes de la implantación mediante FIV; es una forma de detectar genes mutantes como MYBPC3 y seleccionar solo el 50% de los embriones que son normales.

Mitalipov y sus coautores afirman que su técnica Crispr puede hacer que este número llegue a alrededor del 75 por ciento, tal vez incluso al 100. Lo que evitaría que las madres potenciales, especialmente las mayores, tengan que pasar por varias rondas costosas de recolección. Y huevos desagradables. .

Pero validar este tipo de tratamiento requeriría ensayos clínicos prolongados, algo que un anexo de la actual ley de crédito del Congreso de los EE. UU. Ha prohibido explícitamente que la Administración de Alimentos y Medicamentos incluso lo considere.

Mitalipov dijo que no tendría ningún problema en ir a otro lugar para hacerse las pruebas, como había hecho anteriormente con su trabajo de FIV de tres personas (había consultado previamente en el Reino Unido). Antes de esto, debería haber repetido estos experimentos en animales e implantado embriones para evaluarlos en diferentes etapas de desarrollo para detectar cualquier anomalía. Colaboradores como Jun Wu en el Instituto Salk probablemente seguirán otro camino, con varios estudios de células madre, para ver si las correcciones de Crispr rastrean las células a través de todas sus diferentes líneas, en neuronas y células hepáticas y cardíacas.

En todo caso, Wu y Mitalipov y el resto de su equipo han aprendido a través de todo esto, sin embargo, las células madre y los embriones no se recrean por igual. Debido a que los primeros días del desarrollo embrionario son tan tumultuosos, con mucha división y recombinación, estas células podrían tener formas especiales de evitar accidentes genéticos, como, por ejemplo, copiar un fragmento aleatorio de ADN que una ciencia humana colocó en un celda. Es posible que la evolución hiciera más difícil de lo que nadie pensaba subvertir su voluntad con hermosas pestañas.

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