Necesitamos repensar radicalmente nuestro enfoque de la investigación sobre el Alzheimer

La modulación inmunitaria dirigida introducirá una era de terapias eficaces para las enfermedades neurodegenerativas.

En la última década hemos visto fracasos tras fracasos en los ensayos clínicos de enfermedades neurodegenerativas. A pesar de más de 200 ensayos clínicos, todavía no tenemos ninguna terapia significativa para el Alzheimer y las únicas opciones para enfermedades como la enfermedad de las neuronas motoras (EMN) apenas prolongan la vida unos meses.

La investigación clínica en esta área se ha estancado en una rutina durante varios años, y la gran mayoría de los estudios se enfocan en una sola hipótesis no probada. Una característica unificadora de la neurodegeneración es la acumulación de depósitos de proteínas pegajosas en el cerebro, como la alfa-sinucleína en el Parkinson o la beta amiloide y la tau en el Alzheimer. Las compañías farmacéuticas han gastado muchos años y miles de millones de dólares tratando de reducir la cantidad de estas reservas de proteínas, basándose en la suposición de que esto protegerá las células cerebrales y reducirá el deterioro cognitivo.

Los resultados netos de estos esfuerzos representan una enorme frustración y una fe quebrantada en este supuesto básico. Ya sea que los depósitos de proteínas sean eliminados por anticuerpos o inhibidos de su formación, la supervivencia neuronal y el deterioro cognitivo se niegan obstinadamente a moverse. Esto ha llevado a algunas empresas farmacéuticas, como Pfizer, a perder el corazón por completo y a retirarse del campo de la neurología. Otros aparecen con estrategias de eliminación de proteínas, vinculadas a modelos celulares y animales, que sobreexpresan proteínas, como la amiloide, que están lejos de la realidad clínica.

El progreso en esta área depende de encontrar nuevos objetivos terapéuticos con un razonamiento científico más sólido, y en 2020, veremos algunos descubrimientos emocionantes. Un área en la que se está avanzando es el estudio de la inflamación en el cerebro. La neuroinflamación moderada, que elimina los desechos y combate las infecciones, es una respuesta protectora de nuestro cerebro ante un problema agudo, como una lesión. Sin embargo, en enfermedades como el Alzheimer, el daño celular es crónico y se produce durante varios años. Esto da como resultado una forma persistente y agravada de neuroinflamación que mata las células cerebrales, desencadenando respuestas inflamatorias adicionales y acelerando el deterioro de la función cognitiva.

Hay muchos compuestos antiinflamatorios disponibles en las carteras de las empresas farmacéuticas que han demostrado su seguridad en los pacientes y podrían utilizarse para tratar la neurodegeneración. Sin embargo, los resultados iniciales de los estudios de estos compuestos no han sido prometedores, ya que los científicos y los médicos han caminado sin éxito por la cuerda floja entre el mantenimiento de los efectos beneficiosos de la inflamación aguda a corto plazo, al tiempo que hacen que cualquier efecto antiinflamatorio sea lo suficientemente fuerte como para hacer frente a la inflamación crónica. efectos dañinos. Se necesita un enfoque más matizado y adaptable, y se pueden encontrar pistas en la última ola de terapias contra el cáncer para ingresar al mercado.

Se sabe desde hace muchos años que la función inmunitaria es un factor crítico en la supervivencia del cáncer, con muchas terapias “inmunomoduladoras” que han entrado recientemente en la clínica. Los últimos avances en este campo son las “terapias celulares” en las que las propias células inmunes del paciente se modifican genéticamente, sobrecargando su capacidad para reconocer y destruir tumores. La primera ola de terapias celulares ya ha llegado al mercado, con terapias como Kymriah de Novartis que salvan la vida de pacientes con cáncer resistente a la quimioterapia.

Aunque fue la actividad asesina extremadamente fuerte de un subconjunto de células inmunes lo que creó los descubrimientos en el cáncer, capitaliza en el lado opuesto del sistema, la capacidad de calmar selectivamente la inflamación y la destrucción, que ahora muestra una promesa considerable en la neurodegeneración. La edición y el control selectivo de este lado de la respuesta inmune tiene el potencial de reducir significativamente la neuroinflamación crónica e inapropiada, proporcionando potencialmente una nueva y poderosa terapia. En 2020, lo más probable es que veamos las primeras demostraciones preclínicas tempranas que marcan el comienzo de una nueva era que ofrece esperanza a millones de pacientes en una población que envejece.

Mark Hammond es el director de Deep Science Ventures. Tim Newton es director ejecutivo de Reflection Therapeutics

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