Un nuevo tipo de Crispr podría ser mucho mejor para remediar enfermedades genéticas

Crispr ha revolucionado el mundo de la edición de genes, pero no es de extrañar que esté introduciendo nuevos genes en las secuencias de ADN. Ahora, una actualización de la tecnología de edición genética podría solucionar este error fatal

Andrew Anzalone estaba ansioso. Era el otoño de 2017. El año estaba llegando a su fin, al igual que su programa de doctorado / doctorado en Columbia. Tratando de averiguar qué era lo siguiente en su vida, había dado largos paseos por el frondoso West Village. Una noche, mientras caminaba por Hudson Street, con el estómago lleno de café La Colombe y la mente con los documentos de edición de genes Crispr, una idea comenzó a burbujear a través de la neblina de cafeína en su cerebro.

Crispr, a pesar de su precisión para romper el ADN, siempre ha sido el mejor en romper cosas. Pero si desea reemplazar un gen defectuoso por uno sano, las cosas se complican.

Además de programar un fragmento de ARN guía para indicarle a Crispr dónde cortarlo, debe proporcionar una copia del nuevo ADN y luego esperar que las máquinas de reparación celular lo instalen correctamente. Lo cual, alerta de spoiler, a menudo no. Anzalone se preguntó si había una manera de combinar las dos piezas, de modo que una molécula le dijera a Crispr dónde hacer sus cambios y qué cambios hacer. Inspirado, se apretó el abrigo y se apresuró a regresar a su apartamento de Chelsea, dibujando y buscando en Google a altas horas de la noche para ver cómo se podía hacer.

Unos meses más tarde, su idea encontró un hogar en el laboratorio de David Liu, un químico del Broad Institute, quien recientemente desarrolló una serie de sistemas Crispr más quirúrgicos, conocidos como editores básicos. Anzalone se incorporó al laboratorio de Liu en 2018 y juntos empezaron a diseñar la creación Crispr vislumbrada en la imaginación del joven post-médico. Después de muchas pruebas y errores, terminaron con algo aún más fuerte. El sistema, que el laboratorio de Liu llamó «edición primaria», puede realizar prácticamente cualquier cambio por primera vez (adiciones, eliminaciones, cambiar cualquier letra por otra) sin romper la doble hélice del ADN. «Si Crispr-Cas9 es como tijeras y los editores básicos son como lápices, entonces puede pensar en los editores principales como procesadores de texto», dijo Liu a los periodistas en una rueda de prensa.

¿Por qué es un gran problema? Porque con un dominio tan fino del código genético, la edición primaria podría, según los cálculos de Liu, corregir alrededor del 89% de las mutaciones que causan enfermedades humanas hereditarias. Trabajando en cultivos de células humanas, su laboratorio ya ha utilizado editores primarios para abordar los problemas genéticos que causan la anemia de células falciformes, la fibrosis quística y la enfermedad de Tay-Sachs. Estas son solo tres de las más de 175 ediciones que el grupo ha revelado en un artículo científico publicado en la revista Nature.

El documento «tiene un gran potencial para cambiar la forma en que editamos las células y ser transformador», dice Gaétan Burgio, un genetista de la Universidad Nacional de Australia que no participó en el trabajo en un correo electrónico. Quedó particularmente impresionado por la variedad de cambios que permite la edición primaria, incluida la adición de 44 letras de ADN y la eliminación de hasta 80. «En general, la eficiencia de edición y la versatilidad presentadas en este documento son notables».

El clásico Crispr, la herramienta de edición de genes rotativos más utilizada, consta de dos partes: una enzima de corte de ADN llamada Cas9 y una cadena de ARN guía que esencialmente dice «cortar aquí, pero no aquí». Se pueden apuntar otras enzimas para hacer cosas diferentes, como colocar un gen para detenerlo o desarchivar un poco de ADN y eliminar una letra por otra.

El editor principal de Anzalone es un poco diferente. Su enzima son en realidad dos que se han fusionado: una molécula que actúa como un bisturí combinada con algo llamado transcriptasa inversa, que convierte el ARN en ADN. Y su guía de ARN es un poco diferente: no solo encuentra el ADN que debe repararse, sino que también lleva una copia de la edición que debe realizarse. Cuando localiza su ADN objetivo, hace una pequeña muesca, y la transcriptasa inversa comienza a agregar la secuencia corregida de ADN letra por letra, como los strikers en una máquina de escribir. El resultado son dos solapas de ADN redundantes: la hebra original y la editada. Luego, las máquinas de reparación de ADN de la célula colapsan para cortar el original (marcado como está con ese pequeño nick), instalando permanentemente la edición deseada.

Esta técnica permite mucha más flexibilidad al editar ADN. Mientras que los editores básicos solo pueden hacer cuatro tipos de cambios genéticos de «bits»: cambiar un par GC básico en un AT, por ejemplo, la edición primaria puede cambiar cualquier letra por otra. Los editores primarios también parecen cometer menos errores. «Creemos que esto se debe al hecho de que la edición primaria requiere tres pasos diferentes de asociación», dice Liu. Crispr-Cas9 solo necesita uno. «Si alguno de estos tres eventos falla, la edición principal no puede continuar». Pero Liu dice que necesita probar más esta teoría.

El mayor problema, según personas como Burgio, es que las editoriales principales son enormes, desde un punto de vista molecular. Son tan grandes que no se incluirán cuidadosamente en los virus que los investigadores suelen utilizar para transferir componentes de edición a las células. Estos colosos podrían incluso obstruir una aguja de microinyección, dificultando el parto en embriones de ratón (o potencialmente humanos). Esto, dice Burgio, podría hacer que la edición primaria sea mucho menos práctica que las técnicas existentes.

Pero eso no impide que Liu siga adelante con sus planes para llevar la edición crítica a los pacientes. En septiembre, cofundó una empresa llamada Prime Medicine, que licenciaba tecnología del Broad Institute para desarrollar tratamientos para enfermedades genéticas. La principal editorial de Liu, Beam Therapeutics, también ha recibido una sublicencia para ciertos campos. Otros investigadores podrán acceder libremente a la tecnología utilizando un repositorio sin fines de lucro llamado Addgene, donde el equipo de Liu ya ha colocado sus planes de ADN para los principales editores. Sin embargo, se necesitarán años para que comiencen los primeros experimentos humanos.

En cuanto a Anzalone, simplemente le sorprende lo rápido que algo puede pasar de un destello de curiosidad a una máquina molecular funcional en el mundo de Crispr. «Hay cosas que podemos hacer ahora que parecían imposibles cuando comencé la universidad y la escuela de medicina», dice. Eso significa que hay mucho forraje para más caminatas nocturnas, pero esta vez en Cambridge, Massachusetts, en lugar de Manhattan.

Este artículo fue publicado originalmente por DyN Noticias US

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