¿Una pastilla que te mantiene hambriento? Pronto podría ser una realidad

Bloquear una enzima podría ayudar a resolver los múltiples problemas asociados con la obesidad

La leptina es la hormona del hambre del cuerpo. Se produce en los glóbulos blancos cuando comemos y cuando se une a los receptores del hipotálamo produce la sensación de estar lleno. Se sabe desde hace algún tiempo que las personas obesas tienen dificultades para sentirse satisfechas al comer debido a la resistencia a la leptina, pero hasta ahora se desconocía la razón básica.

Un nuevo estudio indica al posible culpable. El artículo, publicado en Science Translational Medicine por investigadores de EE. UU., Israel y Australia, tenía como objetivo comprender la respuesta de pérdida de saciedad en ratones con una dieta alta en grasas. Se concluye que una enzima llamada MMP2 daña la capacidad del cerebro para señalar la saciedad.

La MMP2, el acrónimo de matriz de metaloproteinasa-2, es producida principalmente por células musculares y grasas. Es capaz de descomponer y reestructurar las células y participa en procesos como la cicatrización y el desarrollo embrionario. Según el estudio, esta enzima también puede destruir la parte externa de los receptores de leptina en el cerebro, que están compuestos por proteínas.

“Es como cortarle la cabeza al receptor”, dice Geert Schmid-Schonbein, uno de los autores del estudio y profesor de bioingeniería en la Universidad de California en San Diego, que se especializa en inflamación y enfermedad metabólica crónica. Explica que, aunque no se destruye todo el receptor, y se puede regenerar, “cortar” significa que la leptina ya no puede unirse a él. Esto reduce la fuerza de la señal química producida por los receptores. Como resultado, el reflejo de saciedad, es decir, la sensación de saciedad después de comer, se debilita.

Las pruebas se realizaron en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Aunque el hambre o la saciedad es una sensación inconmensurable, se asumió razonablemente que podría observarse en la obesidad de los ratones que consumían una dieta alta en grasas. Se encontró que el tejido cerebral de los ratones con sobrepeso contiene grandes cantidades de MMP2, la enzima supone que daña los receptores de leptina. Pruebas adicionales permitieron a los investigadores identificar que esta sugerencia era correcta y también que los ratones genéticamente modificados que no producían MMP2 ganaron menos peso que sus contrapartes no modificadas en la misma dieta alta en grasas y no tenían receptores de leptina cortados en el cerebro.

“[This is the first time] podemos vincular la activación proteolítica (el proceso de descomposición de proteínas en moléculas más pequeñas) y la inflamación en el cerebro en respuesta a una dieta ”, dice Rafi Mazor, investigador postdoctoral en UC San Diego y primer autor del artículo.

Los investigadores esperan que el desarrollo de un fármaco que inhiba la MMP2 pueda restaurar el reflejo del hambre en personas con sobrepeso. El antibiótico doxiciclina inhibe la MMP2 como efecto secundario, mientras que algunos fármacos experimentales diseñados para reducir el crecimiento tumoral están diseñados para controlar los niveles de MMP2. Si bien no están diseñados específicamente para bajar de peso, el uso a largo plazo de estos medicamentos podría usarse como último recurso para remediar la pérdida de peso incluso ahora.

Los autores del estudio también piden que alguien diseñe un ensayo clínico de inhibidores de MMP2 en dosis bajas en personas obesas para expandirse a esta área. Pero, como dice Mazor, “hay muchas formas de avanzar”. Lo que realmente entusiasma a los investigadores es el potencial para otros usos del conocimiento obtenido de este estudio.

Una de esas posibles aplicaciones es una rama de la estimulación cerebral profunda, un tratamiento para afecciones como la enfermedad de Parkinson y el dolor crónico que usa electrodos para estimular ciertas partes del cerebro. La idea sería administrar inhibidores de MMP2 directamente en el tejido del hipotálamo, para “despertar” las células que contienen los receptores dañados y restaurar el reflejo del hambre en los pacientes con mayor precisión.

Pero la gran pregunta es, según Schmid-Schonbein, si MMP2 es el mecanismo detrás de una serie de otras afecciones asociadas con la obesidad, como la diabetes y la hipertensión. Por ejemplo, si se descubre que MMP2 daña los receptores de insulina, esto también explicaría por qué la obesidad suele ir acompañada de diabetes. “Lo que creo que he descubierto es una hipótesis general para todas las disfunciones celulares en el síndrome metabólico”, dice Mazor. En este caso, encontrar un fármaco que inhiba la MMP2 no solo abordará la obesidad, sino que también proporcionará un tratamiento para otros trastornos metabólicos.

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